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        自然科普:河鲀:我們不生產毒素,我們只是毒素的“搬運工”
        來源:科普中國
        發布時間:2022-09-29
        瀏覽次數:365

        版權歸原作者所有,如有侵權,請聯系我們

        老餮們提起河鲀想必是又愛又恨。美味是真美味,但是其毒性也是真令人生畏。它比氰化鉀毒性還要強上1000多倍,且起效極快,幾分鐘至幾小時內即可置人于死地。

        海洋中的河鲀

        (圖片來源:veer圖庫)

        對河鲀的這種又愛又恨的心思,不獨老餮們才有,化學家也深有同感。愛的是,河鲀毒素對神經興奮具有特異性抑制作用,可以作為一種絕佳的神經阻斷劑,在鎮痛、麻醉等醫學領域堪當大任;恨的是,這玩意合成起來也太難了!1972年,當河鲀毒素分子第一次在實驗室里被合成出來的時候,用了足足67個化學反應步驟,好不容易達到了區區1%的收率。如此煩冗的步驟和如此低下的產出,使這條合成路線幾乎不具備實際的可用性。

        那么,化學家就沒轍了嗎?當然不會。他們一直在努力減少步驟和提高收率,今年7月,一項發表在《Science》上的研究將河鲀毒素分子的全合成步驟縮短到了22步,且收率達到了11%。這意味著河鲀毒素的合成可以在工業中得到應用,基于河鲀毒素的新型藥物開發也將成為可能。

        甲之砒霜,乙之蜜糖

        河鲀為什么會攜帶如此劇毒呢?河鲀毒素雖見于河鲀體內,真正來源卻不是河鲀。河鲀的毒素主要來自它們食用的微生物(也來自共生、感染的細菌)。換句話說,河鲀的毒有不少也是吃進去的。河鲀毒素也出現在同樣以這些微生物為食的其他動物——如海星、海螺、蟾蜍等——身上。只不過,這些動物體內有一套完善的“防毒”機制,所以同樣是毒從口入,它們吃了就啥事兒沒有。

        劇毒的河鲀

        (圖片來源:veer圖庫)

        如果是人類食用河鲀毒素,就沒這么幸運了。這種毒素進入人體之后,會迅速作用于神經末梢和神經中樞,阻斷神經細胞膜上的鈉離子通道,阻礙神經傳導,從而引起神經麻痹致人死亡。

        毒性如此之烈,倒顯得它神秘了起來,人們不禁好奇:具有如此劇毒的分子,到底長什么樣???

        在河鲀毒性為人所知的初期,受限于分析手段的不夠完善,河鲀毒素的分子結構一直是個謎。早在1909年,就有日本學者對河鲀魚卵的毒性成分進行了描述,并以河鲀的拉丁學名Tetraodontidae為其命名為河鲀毒素(Tetrodotoxin,簡稱TTX)。1938年,科學家首次從河鲀體內提取出了較純的毒性成分。之后的幾十年里,人們對河鲀毒素一直只知其名不知其結構。直到上世紀50年代,河鲀毒素的單體結晶才被分離出來,又過了十幾年,到了1964年,在京都的一次國際會議上,日本東京大學的Tsuda Kyosuke、名古屋大學的Hirata Yoshimasa和美國哈佛大學的Woodward三個研究團隊同時報告了河鲀毒素的正確結構,河鲀毒素的真面目才終于浮出水面。

        河鲀毒素分子的化學式為C11H17O8N3,分子量為319.27,并不算是一個很大的分子。這下,化學家和生物學家更感興趣了:這個小東西,個頭不大,能耐不小??!是值得好好研究研究嘛!

        所謂“甲之砒霜,乙之蜜糖”,河鲀毒素這種東西,表面上看是一種奪命毒藥,用對了地方卻能產生“以毒攻毒”的奇效。

        由于河鲀毒素能選擇性地與神經細胞膜表面的鈉離子通道受體結合,從而阻滯動作電位,抑制神經興奮的傳導,因此,人們可以利用它合成一系列控制神經細胞膜作用機制的藥物,調節神經細胞的“沉默”和“興奮”,起到鎮痛、麻醉、鎮靜等作用。不僅如此,河鲀毒素還可以作為戒毒良藥,1998年,加拿大一家公司就利用河鲀毒素成功研制出一種名為tetrodin的戒毒新藥,可謂“以毒攻毒”的一大創舉。

        化學家頭大的時候,沒有一個官能團是無辜的

        我們常常在生物界尋找一些能替代合成化學品的天然物質,因為它們常常具有妙手天成的精巧結構和特定功能,我們就可以利用這些特點實現討巧的目的。例如,生物酶可以作為一種巧妙的催化劑,它精準、高效,催化活性和選擇性都碾壓實驗室里費盡心思合成出來的一大波催化劑產品;又如,mRNA技術可以利用RNA對蛋白質的調控機制去制造想要的蛋白質分子,省去車間里一步步生產的麻煩事。這些工作的思路都是用“天然的東西”替代“人工合成的東西”,而TTX的合成跟這種常規思路其實有點“反著來”的意思——它是要用“人工的”方法,復刻TTX這種“天然的”神經毒素。更何況,TTX的合成難度著實不小。

        TXX分子結構圖

        TTX是一個看起來頗有些眼花繚亂的分子。其實,分子的碳骨架并不復雜,只是一個環己烷外加C1、C2側鏈,但與之形成鮮明對比的,是上面密密麻麻的官能團。

        首先,上圖中最右邊帶有氮原子的部分,叫作胍基。胍基是TTX具有劇毒的“元兇”,因為它在生理pH值下會帶上正電,并與鈉離子通道受體蛋白上帶有負電的基團相互作用;

        順著胍基往中心處捋,你會看到一個籠子似的結構(也就是由兩個六元環交錯而成的部分),這是一個二氧雜環金剛烷,也是TTX的核心結構;

        這個“籠子”里里外外還有好多個羥基,也給分子增添了許多復雜性,其中胍基附近的那幾個羥基也不是什么好東西,它們會以氫鍵形式與鈉離子通道的受體結合,可以說是產生劇毒的“幫兇”。統統算下來,整個分子具有4個環和9個相鄰的立體中心。

        化學家頭大的時候,沒有一個官能團是無辜的。官能團的密集程度再加上高度的立體特異性,使得TTX的合成十分不易,也因此,TTX在合成化學領域的江湖地位很高,一直被化學家視作極富有挑戰性的研究目標。

        第一個挑戰成功的,是日本名古屋大學的Kishi和Fukuyama,他們在1972年首次報道了河鲀毒素消旋體的全合成,這是有機合成的里程碑式成就,之后30余年都無人超越。經歷了30多年的停滯之后,從2003年開始,TTX的全合成迎來了快速發展,多個研究團隊提供了多種多樣的合成路線,也將合成策略不斷優化。但是,TTX全合成的效率、收率和選擇性一直不盡如人意。

        盤一盤這條簡潔高效的新路線

        直到今年7月,一支由德國、美國、日本科學家組成的聯合團隊在《Science》上發表了這條全新的TTX全合成路線,他們以一種葡萄糖衍生物為起始原料,只需要22步就可以得到TTX——首先在簡潔性上就贏了。簡潔性的另一面就是實用性和經濟性,這意味著我們所想的那些河鲀毒素的妙用,像是拿它來做麻醉劑、做戒毒“神藥”等等,都將有可能成為現實。

        如同眾多經典的全合成設計一樣,這條路線也有驚艷的巧思與充滿設計感的轉化。當然,盡管說反應步驟被“大幅”縮減到了“只”需22步,在門外漢看來,仍然有些云里霧里。好在,研究團隊在論文中把這22步歸納成了4個大步驟,并且按照結果導向、逆向推演的方式闡述了他們的合成策略。

        如果我們把這條TTX合成路線比作工廠里一條生產線上的4個車間,那么,最后一個車間的產物就應該是TTX。倒推過來,進入第4個車間的反應物是炔基異惡唑烷(用1表示),它在第4車間進行的是氧化反應——當然,1作為第4車間的反應物,同時也是第3車間的產物了。

        下面倒推到第3車間。要想在第3車間的尾端得到1,可以讓雙環異惡唑啉(用2表示)作為反應物進入該車間,進行炔基親核加成反應。

        接下來就是怎么在第2車間得到2的問題。在第2車間,硝基甲烷是一個關鍵角色,我們可以理解為它早早就待在第3車間里,只等3一進來,就可以與之發生分子內1,3環加成反應,進而得到2。所以說,第2車間的反應物和產物就分別是3和2。

        雖然3看上去已經可以作為一條完整的合成路線的起點了,但是,研究團隊發現了一個比3更合適的起始原料——一種葡萄糖衍生物(用4表示)。以4為起始原料完成這條路線的話,所有的碳和兩個立體中心將全程保留,這樣后續幾個車間的工作量會稍微小一點,難度也低一些。那么,在第1車間,發生的就是從4到3的轉化了。

        至此,這條全新的TTX全合成路線就算是盤完了,它以22步反應、11%的收率創下了史上路線最短、效率最高的紀錄。那么,它能派上什么用場呢?

        首先,它的高效性使其有了在工業上投入應用的價值,可以為基于河鲀毒素的新型藥物的開發奠定基礎。另外,河鲀毒素其實還有一系列類似物,把這條路線稍加改動,也可以用于合成其他難以獲得的河鲀毒素類似物。再說了,河鲀毒素在生物學、生態學、毒理學、神經科學等諸多領域還有很多值得深挖的東西,這項工作沒準兒又能為其他領域的研究提供靈感呢!

        出品:科普中國

        作者:顧淼飛(科學畫報)


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